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A cada três segundos, alguém no mundo desenvolve demência. A doença de Alzheimer é a forma mais comum de demência, representando entre 60% e 70% de todos os casos.
Embora os cientistas tenham feito progressos significativos na compreensão da doença, ainda não há cura. Isso ocorre em parte porque a doença de Alzheimer tem múltiplas causas – muitas das quais ainda não são totalmente compreendidas.
Duas proteínas que se acredita amplamente desempenharem papéis centrais na doença de Alzheimer são a beta-amilóide e a tau. O beta-amilóide forma placas pegajosas na parte externa das células cerebrais. Isso interrompe a comunicação entre os neurônios. O Tau se acumula dentro das células cerebrais, onde se enrola em emaranhados. Em última análise, isso leva à morte celular. Essas placas e emaranhados são as características marcantes da doença de Alzheimer.
Este entendimento, conhecido como hipótese amilóide, moldou a investigação durante décadas e levou a tratamentos que visam eliminar a amiloide do cérebro. Medicamentos com anticorpos monoclonais foram aprovados nos últimos anos para esse fim.
Mas eles só funcionam nos estágios iniciais da doença. Eles não revertem os danos existentes e podem causar efeitos colaterais graves, como inchaço e sangramento cerebral. Mais importante ainda, eles têm como alvo apenas o beta-amiloide, deixando a tau sem tratamento.
Mas, numa reviravolta surpreendente, uma investigação recente publicada pelos meus colegas e por mim descobriu que uma proteína da Helicobacter pylori – uma bactéria mais conhecida por causar úlceras estomacais – pode bloquear a acumulação tóxica tanto de beta-amiloide como de tau. Esta descoberta inesperada pode apontar para uma nova estratégia de luta contra a doença de Alzheimer.
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A doença de Alzheimer é a forma mais comum de demência (Getty/iStock)
Nossa descoberta começou com uma questão muito diferente. Estávamos inicialmente estudando como o H. pylori interage com outros micróbios. Algumas bactérias formam comunidades protetoras chamadas biofilmes, que dependem de conjuntos amilóides (semelhantes em estrutura às placas que se formam no cérebro) como estrutura estrutural. Isso nos levou a pensar: poderia o H. pylori influenciar os biofilmes bacterianos, interferindo também nas montagens amilóides em humanos?
Voltamos nossa atenção para uma proteína bem conhecida do H. pylori chamada CagA. Embora se saiba que metade da proteína desencadeia efeitos nocivos nas células humanas (referida como região C-terminal), a outra metade (a região N-terminal da proteína) pode ter propriedades protetoras. Para nossa surpresa, este fragmento N-terminal, denominado CagAN, reduziu drasticamente a formação de amiloides bacterianos e biofilmes nas espécies bacterianas Escherichia coli e Pseudomonas.
Encorajados por estes resultados, testamos se o mesmo fragmento de proteína poderia bloquear o acúmulo de proteínas beta-amilóides humanas. Para fazer isso, incubamos moléculas beta-amiloides em laboratório: algumas foram tratadas com CagAN, enquanto outras permaneceram normais. Em seguida, rastreamos a formação de amiloide usando um leitor de fluorescência e um microscópio eletrônico.
Descobrimos que as amostras tratadas tiveram muito menos formação de aglomerados de amiloide durante o período de teste. Mesmo em concentrações muito baixas, o CagAN impediu quase completamente que o beta-amilóide formasse agregados amilóides.
Para entender como o CagAN funcionava, usamos a ressonância magnética nuclear (que nos permite observar como as moléculas interagem entre si) para examinar como a proteína interage com o beta-amilóide. Também usamos modelagem computacional para investigar possíveis mecanismos. Notavelmente, o CagAN também bloqueou a agregação da tau – sugerindo que atua em múltiplas proteínas tóxicas envolvidas na doença de Alzheimer.
Bloqueando a doença
Nosso estudo nos mostrou que um fragmento da proteína Helicobacter pylori pode bloquear efetivamente o acúmulo das duas proteínas implicadas na doença de Alzheimer. Isto sugere que as proteínas bacterianas – ou medicamentos modelados a partir delas – poderão algum dia bloquear os primeiros sinais da doença de Alzheimer.
Além do mais, os benefícios podem ir além da doença de Alzheimer.
Em experiências adicionais, o mesmo fragmento bacteriano bloqueou a agregação de IAPP (uma proteína envolvida na diabetes tipo 2) e alfa-sinucleína (ligada à doença de Parkinson). Todas estas condições são impulsionadas pela acumulação de agregados amilóides tóxicos.
O facto de um único fragmento bacteriano poder interferir com tantas proteínas sugere um potencial terapêutico excitante. Embora estas condições afectem diferentes partes do corpo, podem estar ligadas através de conversas cruzadas entre proteínas amilóides – um mecanismo partilhado que o CagAN pode ajudar a perturbar.
Claro, é importante deixar claro: esta pesquisa ainda está numa fase inicial.
Todos os nossos experimentos foram conduzidos em laboratório, ainda não em animais ou humanos. Ainda assim, as descobertas abrem um novo caminho.
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Os benefícios podem um dia estender-se além da doença de Alzheimer, chegando ao diabetes tipo 2 e à doença de Parkinson (PA).
Nosso estudo também descobriu os mecanismos subjacentes de como o CagAN bloqueou a formação de agregados amilóides beta-amilóide e tau. Uma das maneiras pelas quais o CagAN fez isso foi evitando que as proteínas se unissem para formar aglomerados. Eles também impediram a formação de pequenos agregados amilóides prematuros. No futuro, continuaremos o estudo detalhado do mecanismo e avaliaremos os efeitos em modelos animais.
Esses resultados também levantam uma questão: poderia o H. pylori, há muito visto apenas como prejudicial, também ter um lado protetor? Alguns estudos sugeriram uma ligação entre a infecção por H. pylori e a doença de Alzheimer, embora a relação permaneça obscura. Nossa descoberta acrescenta uma nova camada a esta discussão, sugerindo que parte do H. pylori pode realmente interferir nos eventos moleculares que levam à doença de Alzheimer.
Isso significa que, no futuro, poderemos precisar de uma abordagem mais precisa e personalizada. Em vez de tentar eliminar completamente o H. pylori com antibióticos, pode ser mais importante compreender, em diferentes contextos biológicos, quais partes da bactéria são prejudiciais e quais podem realmente ser benéficas.
À medida que a medicina continua a avançar em direcção a uma maior precisão, o objectivo pode já não ser eliminar todos os micróbios, mas compreender como alguns deles podem funcionar connosco e não contra nós.
Gefei Chen é professor associado do Karolinska Institutet.
Este artigo foi republicado de The Conversation sob uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.
